- 外源性睾酮会提高血液中的睾酮水平，同时抑制LH、FSH、睾丸内睾酮和精子生成；促性腺激素类方法只有在垂体和睾丸仍能作出反应时才有效。
- 氯米芬及与睾酮替代治疗联用的hCG，在男性中均属于标签外用法；安克罗米芬没有获FDA批准的产品，属于未获批准，而非标签外使用。
- 对于希望保留生育能力且属于继发性模式的部分男性，Shusterman医生会在使用睾酮前先尝试克罗米芬，或首选恩克罗米芬，hCG则作为替代方案。
- 目前没有任何辅助用药被证实能够可靠地在睾酮替代治疗期间保护生育能力；指南指出，现有数据尚不足以支持任何通用方案。
- 在任何关注生育能力的治疗方案实施之前和实施过程中，都必须检测精液；睾酮数值的上升并不能说明精子情况如何。
两种不同的策略
希望同时保持正常睾酮和正常精子的男性，往往带着一份"购物清单"前来：克罗米芬、hCG、鼻用睾酮，以及各种组合方案，每一种都被宣称能"提升睾酮而不损害生育能力"。这份清单上没有任何一项能同时保证这两点。
真正关键的区别在于替代疗法与刺激疗法。处方睾酮会提高血液中的水平，同时抑制LH、FSH、睾丸自身生成的睾酮以及精子产量。而刺激策略则是要求垂体和睾丸做更多工作，这只有在这些器官仍具备反应能力时才有效。以保护生育为前提的方案并不是换个名字的TRT，而任何这类方案都必须对其宣称要保护的对象进行实际检测。
选药之前先判断模式
在原发性性腺功能减退中，即便垂体正在强烈发出信号，睾丸也反应不足，而放大这种信号并不能修复已严重受损的睾丸。在继发性性腺功能减退中，LH和FSH偏低，或在本应升高时却处于正常水平，这类男性中，有一部分睾丸一旦信号得到恢复或模拟，仍能做出反应。但“继发性”涵盖多种病因，每一种都需要各自的治疗方式。基线生育能力同样重要：既往已生育过孩子，或血清睾酮正常，都不能替代当下的一次精液分析，而伴侣的生育时间窗口，决定了这对伴侣能够承受多大程度的不确定性。
hCG与SERM类药物
人绒毛膜促性腺激素（hCG）作用于黄体生成素（LH）所用的同一睾丸受体，支持睾丸内睾酮的生成。其FDA批准适应证仅限于部分男性低促性腺激素性性腺功能减退病例；将其与睾酮替代治疗联用以维持精子生成，通常属于标签外用法。在一项纳入26名同时使用睾酮及低剂量hCG男性的回顾性研究中，无人出现无精子症，精液参数保持稳定，且有九名伴侣成功受孕。该研究样本量小、经过筛选，且无对照组。
选择性雌激素受体调节剂（SERM）通过减弱雌激素的负反馈作用，使黄体生成素（LH）和卵泡刺激素（FSH）升高，前提是该调节轴仍能作出反应。枸橼酸氯米芬被批准用于女性排卵功能障碍，并未被批准用于男性性腺功能减退或不育，因此男性使用属于标签外用药。多项试验通常报告睾酮水平提升及症状评分改善，但均未证明精子生成得以保留。一项纳入282名希望保留生育力的男性的随机研究，在三个月内比较了氯米芬、人绒毛膜促性腺激素（hCG）及两者联用；结果显示睾酮和症状均有改善，但未报告精液、妊娠及活产结局。
Enclomiphene（安克罗米芬）是氯米芬两种成分之一。目前没有获FDA批准的安克罗米芬产品，因此它属于未获批准，而不是标签外使用。两项针对256名超重、患有继发性性腺功能减退且基线精子数正常的男性的III期试验显示，在16周内，安克罗米芬提升睾酮水平的同时，比睾酮凝胶更好地维持了促性腺激素水平和精子数量。但随访时间较短，也从未评估妊娠结局，FDA审评人员随后认为该项目未能充分证明临床获益。
我的诊疗方式：先用SERM，再用hCG，不做任何假设
对于属于继发性模式、垂体和睾丸仍能作出反应、且当下或近期有生育需求的部分男性，我会优先选择克罗米芬，或首选恩克罗米芬，而非直接使用睾酮。这是我的临床偏好，而非指南强制要求。男性不育相关指南将这些药物列为可选方案之一，并将具体选择留给主治医生决定，而恩克罗米芬在没有获批产品的情况下，任何指南都无法对其做出正式推荐。我倾向于选择选择性雌激素受体调节剂（SERM），因为它能调动患者自身的激素轴发挥作用，而不是将其关闭，从而使睾丸继续获得精子生成所需的LH和FSH。当无法使用或不愿使用SERM时，hCG是我的第二选择。
在极少数情况下，对于有症状且关注生育问题的男性，如果使用SERM后数值有所提升但感觉并未改善，我会加用外源性睾酮。但我绝不会将这种联合用法宣传为一种已被证实能够保护生育能力的方法；外源性睾酮仍可能抑制促性腺激素和精子生成，目前男性不育相关指南也认为现有数据过于有限，不足以支持将任何辅助用药作为通用的生育力保护方案。我唯一拒绝去做的事，就是凭空假设。在这类方案实施前和实施过程中，我都会检测精液，任何上升的睾酮数值都不能让任何人被称为"生育能力已得到保护"。
短效鼻用睾酮仍属于外源性睾酮。一项前瞻性研究纳入60名男性，其中33人随访至六个月；93.9%的受试者总活动精子数维持在500万以上，但该研究没有对照组，也未评估妊娠结局。我将其作为一种在部分男性中似乎对调节轴抑制较小的替代产品加以介绍，但其标签中关于精子的警示依然适用。
衡量您所声称要保护的东西
血清睾酮反映的是暴露量，LH和FSH反映的是垂体信号传导，而症状反映的是患者的主观感受。它们都无法告诉你精子生成是否充足。无论目标是保留还是恢复生育能力，精液分析都应处于整个方案的核心位置，且往往需要反复进行。评估终点必须与目标相匹配：将精子维持在某项研究界值之上、恢复到个人基线水平、冷冻保存样本，以及最终实现妊娠，这些都是不同的目标，我会明确说明我们正在追求的是哪一个。
对于正在积极备孕的男性，外源性睾酮通常与这一当前目标不相容。他原有的症状仍会继续治疗，若时间安排较为复杂，会请男性生育专科医生加入，同时也会安排配偶一方同步接受评估。说明书外用药的知情同意应明确说明哪些用途属于批准范围、哪些不属于，以及出现何种结果时应终止试验。"注重生育"只是一个目标，并不意味着降低监测标准。
常见问题
我可以在使用睾酮替代治疗期间联用hCG来保护生育力吗？
hCG的FDA批准适应症仅涵盖部分男性低促性腺激素性性腺功能减退病例；将其加入睾酮治疗以维持精子生成，通常属于超说明书用药。小规模研究结果令人鼓舞，其中一项纳入二十六名男性的系列研究显示无一例无精子症，且有九例伴侣妊娠，但这些研究样本量小、人群经过筛选，且缺乏对照。男性不育相关指南认为现有数据尚不足以支持将此作为普遍性的生育力保护策略，因此仍需直接检测精液。
克罗米芬或恩克罗米芬是睾酮的良好替代方案吗？
对于属于继发性模式、垂体和睾丸仍能作出反应、且当下或近期有生育需求的部分男性，我会在使用睾酮之前先尝试克罗米芬，或首选恩克罗米芬。克罗米芬在男性中属于说明书外用药；恩克罗米芬则完全没有获FDA批准的产品。针对特定男性的试验显示睾酮水平提高、症状评分改善，但睾酮升高并不能证明精子得到了保护，症状也未必总能改善。
在备孕期间，我可以继续使用睾酮吗？
如果您正在积极备孕，外源性睾酮通常与这一当前目标不相容，因为它可能关闭精子生成。第一步是不要再把血清睾酮当作生育方面的最终指标。您原有的症状仍会继续得到治疗，若时间安排较为复杂，会请男性生育专科医生加入，同时您配偶的评估也会同步进行。如果精子仍存在，冻存精子是值得考虑的做法。