- Экзогенный тестостерон повышает уровень в крови, одновременно подавляя ЛГ, ФСГ, внутритестикулярный тестостерон и выработку сперматозоидов; стимулирующие подходы работают только тогда, когда гипофиз и яички ещё способны отвечать.
- Кломифен и ХГЧ в сочетании с ЗТТ применяются у мужчин off label; у энкломифена нет одобренного FDA препарата, и его применение не off label, а вовсе неутверждённое.
- Dr. Shusterman использует кломифен, а предпочтительно энкломифен, перед началом терапии тестостероном у отдельных мужчин со вторичным типом нарушения, которые хотят сохранить фертильность, с ХГЧ как альтернативой.
- Ни один дополнительный препарат не доказал надёжной защиты фертильности на фоне ЗТТ; согласно клиническим рекомендациям, данных пока недостаточно для универсального решения.
- Спермограмму нужно оценивать до и во время любого плана, ориентированного на сохранение фертильности; рост показателя тестостерона ничего не доказывает в отношении спермы.
Две разные стратегии
Мужчины, желающие одновременно нормальный тестостерон и нормальную сперму, обычно приходят со списком: кломифен, ХГЧ, назальный тестостерон и различные комбинации, каждая из которых обещает «повысить Т без вреда для фертильности». Ничто в этом списке не гарантирует и то, и другое одновременно.
Ключевое различие — заместительная терапия против стимулирующей. Назначенный тестостерон повышает уровень гормона в крови и одновременно подавляет ЛГ, ФСГ, собственную выработку тестостерона в яичках и продукцию сперматозоидов. Стимулирующая стратегия, напротив, побуждает гипофиз и яички работать активнее, и это работает только если эти органы всё ещё способны отвечать. План, ориентированный на сохранение фертильности, — это не ТЗТ под другим названием, и любой такой план обязан измерять именно то, что он заявляет сохранить.
Определите паттерн, прежде чем выбирать препарат
При первичном гипогонадизме яички работают недостаточно, даже несмотря на то, что гипофиз подаёт сильный сигнал, и усиление этого сигнала не восстановит серьёзно повреждённые яички. При вторичном гипогонадизме ЛГ и ФСГ снижены или неоправданно нормальны, и у некоторых из этих мужчин яички ответят, если сигнал будет восстановлен или имитирован. Но «вторичный» охватывает множество причин, каждая из которых требует своего собственного лечения. Исходная фертильность не менее важна: ни наличие детей в прошлом, ни нормальный сывороточный тестостерон не заменяют текущую спермограмму, а репродуктивный график партнёрши определяет, сколько неопределённости может позволить себе пара.
ХГЧ и СМЭР
ХГЧ действует на тот же рецептор в яичках, что и ЛГ, поддерживая внутритестикулярную выработку тестостерона. Одобрение FDA распространяется на отдельные случаи мужского гипогонадотропного гипогонадизма; сочетание его с ЗТТ для поддержания выработки сперматозоидов, как правило, применяется off label. В одной ретроспективной серии из двадцати шести мужчин, принимавших тестостерон в сочетании с ХГЧ в низкой дозе, ни у кого не развилась азооспермия, показатели спермограммы оставались стабильными, а у девяти партнёрш наступила беременность. Серия была небольшой, отобранной вручную, без контрольной группы.
СМРЭ (SERM) ослабляют обратную связь по эстрогену, за счёт чего повышаются ЛГ и ФСГ — при условии, что гормональная ось способна ответить. Кломифена цитрат одобрен для лечения овуляторной дисфункции у женщин, а не гипогонадизма или бесплодия у мужчин, поэтому применение у мужчин — off label. В исследованиях обычно отмечается повышение тестостерона и улучшение показателей симптомов, но ни одно из них не демонстрирует сохранение выработки сперматозоидов. В рандомизированном исследовании с участием 282 мужчин, желавших сохранить фертильность, сравнивали кломифен, ХГЧ и их комбинацию в течение трёх месяцев; тестостерон и симптомы улучшились, а данные по спермограмме, наступлению беременности и рождению живого ребёнка не сообщались.
Энкломифен — один из двух компонентов кломифена. Одобренного FDA препарата энкломифена не существует, поэтому его применение считается не «off-label», а неутверждённым вовсе. Два исследования III фазы с участием 256 мужчин с избыточным весом и вторичным гипогонадизмом с достаточным исходным количеством сперматозоидов показали, что за шестнадцать недель энкломифен повышал тестостерон, лучше сохраняя уровень гонадотропинов и количество сперматозоидов, чем гель тестостерона. Период наблюдения был коротким, наступление беременности не оценивалось, а впоследствии эксперты FDA пришли к выводу, что программа исследований не смогла адекватно продемонстрировать клиническую пользу.
Моя практика: сначала СЭРМ, затем ХГЧ, никаких предположений
Для отдельных мужчин со вторичным паттерном, у которых гипофиз и яички ещё способны отвечать, и для которых фертильность важна сейчас или скоро, я начинаю с кломифена, а предпочтительно энкломифена, а не с тестостерона. Это моё клиническое предпочтение, а не требование рекомендаций. Рекомендации по мужскому бесплодию перечисляют эти препараты среди вариантов и оставляют выбор лечащему врачу, и никакая рекомендация не может одобрить энкломифен, когда одобренного препарата просто не существует. Я склоняюсь к СЭРМ, потому что он заставляет работать собственную ось мужчины, а не отключает её, поэтому яички продолжают получать ЛГ и ФСГ, необходимые для выработки сперматозоидов. Когда СЭРМ невозможен или нежелателен, моим вторым вариантом является ХГЧ.
Иногда у мужчины с симптомами, заботящегося о фертильности, я добавлял экзогенный тестостерон, когда СЭРМ повышал показатель, но не менял самочувствие. Я не представляю это сочетание как доказанный способ защиты фертильности; экзогенный тестостерон всё равно может подавлять гонадотропины и сперматогенез, а действующие рекомендации по мужскому бесплодию считают данные слишком ограниченными, чтобы поддержать какой-либо дополнительный препарат как общий способ сохранения фертильности. Единственное, чего я категорически не делаю, — это не строю предположений. Я оцениваю спермограмму до и во время каждого такого плана, и никакой рост показателя тестостерона не даёт права называть кого-либо «защищённым».
Тестостерон короткого действия для назального применения остаётся экзогенным тестостероном. В проспективном исследовании участвовало шестьдесят мужчин, из которых тридцать три продолжали наблюдение через шесть месяцев; у 93,9% из них общее количество подвижных сперматозоидов оставалось выше пяти миллионов, но контрольной группы не было, а наступление беременности не оценивалось. Я представляю этот препарат как вариант заместительной терапии, который у некоторых мужчин, по-видимому, меньше подавляет гормональную ось, при этом предупреждение инструкции о влиянии на сперматозоиды сохраняется.
Измеряйте то, что заявляете защищённым
Тестостерон в крови отражает воздействие препарата, ЛГ и ФСГ отражают сигналы гипофиза, а симптомы отражают самочувствие мужчины. Ни один из этих показателей не говорит о том, достаточна ли выработка сперматозоидов. Когда цель — сохранение или восстановление фертильности, в центре плана стоит спермограмма, часто повторная. Конечная точка должна соответствовать намерению: сохранение количества сперматозоидов выше исследовательского порога, возврат к личному исходному уровню, криоконсервация образца и достижение беременности — разные цели, и я прямо говорю, к какой из них мы идём.
Для мужчины, активно пытающегося зачать ребёнка, экзогенный тестостерон, как правило, несовместим с этой непосредственной целью. Его исходные симптомы всё равно лечатся, специалист по мужской фертильности подключается, если сроки сложные, а обследование партнёрши проводится параллельно. Согласие на применение вне показаний должно чётко описывать, что одобрено, что не одобрено и какая находка завершит пробный курс. «С учётом фертильности» — это цель, а не снижение стандарта наблюдения.
Часто задаваемые вопросы
Можно ли принимать ХГЧ вместе с ЗТТ для сохранения фертильности?
Одобрение ХГЧ FDA распространяется на отдельные случаи мужского гипогонадотропного гипогонадизма; его добавление к тестостерону для поддержания сперматогенеза, как правило, не входит в утверждённые показания. Небольшие исследования выглядят обнадёживающе — например, серия из двадцати шести мужчин без азооспермии и с девятью беременностями у партнёрш, — но эти исследования были небольшими, избирательными и неконтролируемыми. Рекомендации по мужскому бесплодию считают эти данные слишком ограниченными, чтобы рекомендовать такой подход как общую стратегию сохранения фертильности, поэтому спермограмму необходимо оценивать напрямую.
Является ли кломифен или энкломифен хорошей альтернативой тестостерону?
Для отдельных мужчин со вторичным паттерном, у которых гипофиз и яички ещё способны отвечать, и для которых фертильность важна сейчас или скоро, я начинаю с кломифена, а предпочтительно энкломифена, прежде тестостерона. Кломифен применяется у мужчин вне показаний; у энкломифена вообще нет одобренного FDA препарата. Исследования у отдельных мужчин показывают более высокий тестостерон и лучшие показатели симптомов, но более высокий тестостерон не доказывает, что сперматозоиды были сохранены, а симптомы не всегда улучшаются.
Можно ли продолжать приём тестостерона, пытаясь зачать ребёнка?
Если вы активно пытаетесь зачать ребёнка, экзогенный тестостерон, как правило, несовместим с этой непосредственной целью, потому что он может отключить выработку сперматозоидов. Первый шаг — перестать воспринимать сывороточный тестостерон как репродуктивную конечную точку. Ваши исходные симптомы всё равно лечатся, специалист по мужской фертильности подключается при сложных сроках, а обследование партнёрши проводится параллельно. Заморозка сперматозоидов имеет смысл, когда сперматозоиды присутствуют.